Pourquoi la curcumine libre est la seule forme active ?

Malgré l’efficacité démontrée de la curcumine (le principal principe actif du curcuma) et ses nombreux bienfaits sur la santé et bien qu’il y ait eu des milliers de documents de recherche et plus d’une centaine d’essais cliniques à son sujet [1,2,3…], celle-ci semble avoir une faible biodisponibilité absolue après administration orale, ce qui compromet son potentiel d’utilisation thérapeutique [4,5].

Les fabricants de compléments alimentaires, comme les producteurs d’extraits végétaux, mettent fortement en avant leur formulation « améliorant » la biodisponibilité de la curcumine. Le mot Biodisponibilité est utilisé aujourd’hui comme un outil marketing, au détriment peut-être de l’efficacité de la formulation. On parle de « meilleure » biodisponibilité en comparant tel produit X à tel produit Y, on avance des chiffres, on critique ces chiffres, bref on crée une confusion générale qui au final dessert La curcumine, qui reste l’un des principes actifs végétaux les plus documentés et reconnus dans le monde de la santé.

Bien entendu, la biodisponibilité du principe actif revendiquant une utilisation nutritionnelle ou physiologique est un facteur clé et même essentiel d’une formulation comme nous allons le voir dans un premier temps. Mais d’autres facteurs entrent en jeu, comme la forme sous laquelle est ensuite libéré le principe actif de sa formulation pour être efficace au sein de l’organisme humain.

En effet, comme tout aliment ou médicament ingéré par voie orale, les curcuminoides de l’épice Curcuma longa, n’échapperont pas aux phénomènes de métabolisation, et ici s’ouvre alors une autre discussion parallèle à la biodisponibilité… Quid de l’efficacité « thérapeutique » des formes de curcuminoides retrouvées dans l’organisme humain ?

Curcuminoides biodisponibles oui, mais sous quelle forme ? Curcumine libre ou conjuguée pour l’efficacité ?

Le but de cet article est d’aider les formulateurs scientifiques, les cliniciens, les sociétés de marketing et les consommateurs à faire des choix éclairés en matière de formulations et de choix de la curcumine pour leur santé.

Que signifie la biodisponibilité en pharmacologie ?

La biodisponibilité est défini comme la fraction (en %) intacte d’un principe actif (ici les curcuminoides) qui atteint la circulation sanguine (appelée circulation systémique), après avoir surmonté un certain nombre d’obstacles qui dans l’ordre sont (schéma 1):

1- Être dissout dans l’estomac et échapper à l’excrétion directe dans la lumière intestinale (fèces)
2- Être absorbé par la paroi intestinale (on parle aussi de perméabilité de la substance active)
3- Atteindre la circulation sanguine via la veine porte pour être transporté vers le foie
4- Échapper à la Métabolisation Primaire par le foie (on parle alors de métabolites conjugués)
5- Seule une partie infime des métabolites libres (substance active non conjuguée) atteindra la circulation systémique (sang distribué à l’ensemble des tissus de tout l’organisme riche en oxygène en nutriment et autres substances essentielles) par la veine hépatique.

La quantité de substance active non conjuguée ou encore dite « libre » et qui atteint la circulation systémique est alors appelée la « Biodisponiblité absolue » ou « Biodisponibilité active ».

La définition communément admise de la biodisponibilité est la proportion du nutriment qui est digéré, absorbé et métabolisé par les voies normales pour être utilisé ou stocké [6].

biodisponibilité
Schéma 1 : La biodisponibilité par voie orale.

 

Les caractéristiques structurales chimiques des molecules de curcuminoides (notament leur groupe beta-dicetone et leur groupe méthylene actif) ont été identifiés comme le centre mécanistique des réactions enzymatiques, ce qui confèrent aux curcuminoïdes des propriétés de substrats très actifs pour diverses enzymes responsables de la biotransformation intestinale et du métabolisme primaire (Lin, 2007; Prasad et al., 2014). Donc, Une fois absorbée, la curcumine va être très rapidement métabolisée dans le foie, via des mécanismes de conjugaison, en glucuronides conjugués et en sulfate de curcuminoides, en plus d’un certain nombre de métabolites réduits tels que les di, tétra et hexahydrocurcuminoïdes et leurs conjugués. Le fait d’être métabolisé rapidement au niveau du foie est donc une étape obligatoire si la curcumine est absorbées par voie orale, (gélules, suppléments alimentaires).biotransformation

Comment est mesurée la biodisponibilité ?

Nous avons donc compris qu’une fois que la substance active (curcuminoides) passe dans la circulation sanguine, une fraction de la substance active sera métabolisée ou excrétée, et de ce fait, la concentration de la substance active dans l’organisme diminuera au fil du temps.

Pour cela on mesure le pourcentage de principe actif (curcuminoides) après la prise d’une gélule (ou d’un comprimé), étudié sur une période de 15 à 24 heures (schema 2). C’est l’aire sous la courbe (ASC ou AUC en anglais Aborbance Under the Curve) qui permet d’évaluer le profil de biodisponibilité et de le comparer à celui d’autres médicaments ou substances ; l’ASC ou AUC représente donc l’exposition totale à une substance active reçue par l’organisme. Ce sont les fameuses valeurs sur lesquelles les fabricants de compléments alimentaires se basent pour mettre en avant la « forte biodisponibilité » de leur formulation. Mais outre ces mesures de ASC ou AUC, il faut aussi s’intéresser au Tmax qui est le moment où la concentration du principe actif est maximale dans la circulation sanguine, et à la Cmax qui est la concentration maximale du principe actif

biodisponibilité et équivalence
Schéma 2: Biodisponibilité d’un principe actif par voie orale Copyright : Eupati.eu

Par conséquent, il ne suffit pas de savoir quelle quantité de nutriment est présente dans une gélule de curcumine;[7,8] la question la plus importante est de savoir quelle quantité de ce nutriment est biodisponible et sous quelle forme est-il le plus efficace ?

Pourquoi la curcumine représente-t-elle une faible biodisponibilité ?

L’épice Curcuma longa, issu traditionnellement d’un rhizome réduit en poudre, est une riche source de composés phénoliques connus sous le nom collectif de curcuminoïdes. Ce terme réfère à un groupe de trois composés phénoliques, soit la curcumine, la déméthoxycurcumine (DMC) et la bisdéméthoxycurcumine (BMC). La plupart du temps les formulateurs ou encore les pharmaciens parlent uniquement de la curcumine et non des curcuminoides car la curcumine est le composé principal (#75%) comparé au DMC (#15%) et BMC (#5%) correspondant au traditionnel extrait « 95% curcumine » que tout le monde connait.

La poudre de rhizome native, couramment utilisée en préparation culinaire, tout comme les extraits de Curcuma longa utilisé en complément alimentaire, sont insolubles dans l’eau. La raison évidente est que les curcuminoides sont des composés phénoliques lipophiles et ont donc plus d’affinité pour les supports huileux pour se dissoudre. On comprend alors, que si on souhaite assimiler les curcuminoides tel quels de l’épice, que l’on ajoute à nos plats, il est nettement préférable de les ajouter à une préparation riche en graisse qui aidera à la dissolution des curcuminoides, première étape indispensable pour qu’ils soient assimilés, si on ne veut pas les retrouver directement à l’excretion après ingestion. Et c’est d’ailleurs précisément ce que font les Indiens par exemple qui consomment une grande quantité de curcuma (>10g par jour).

Cependant, les études cliniques des trois dernières décennies ont porté sur l’absorption, la distribution, le métabolisme et l’excrétion de la curcumine et ont révélé une mauvaise absorption et un métabolisme rapide de curcumine qui réduit considérablement sa biodisponibilité. Les problèmes de biodisponibilité de la curcumine les plus souvent cités dans ces études sont de faibles concentrations de curcuminoides détectés dans le serum ou sang, une distribution tissulaire limitée des curcuminoides, une apparente rapidité de métabolisme et une demi-vie courte des métabolites (curcuminoides une fois assimilés) [9, 10, 11, 12 et 25]).

Plus précisément, l’analyse systématique de la physicochimique caractéristiques des trois principaux curcuminoïdes, la Curcumine, le Déméthoxycurcumine (DMC) et le Bisdemethoxycurcumin (BDMC) a confirmé leur très faible solubilité dans l’eau (11 ng / L), leur forte hydrophobicité (log P: 3,28) et une certaine instabilité aux variations de pH du tractus au sein du système gastro-intestinal comme les principales raisons de leur faible biodisponibilité (les curcuminoides se cristallisent et ont plus de mal à entrer dans le sang) [26].

Ceci est un obstacle majeur au développement clinique de l’extrait de curcuminoides et suggère que le potentiel thérapeutique de la curcumine par voie orale est limité.

Nous verrons dans ce qui suit si les méthodes utilisées par ces marques permettent réellement d’augmenter la biodisponibilité de la curcumine et sinon, quelle serait la solution ?

Pourquoi la forme de curcumine libre est la plus intéressante ?

Certains formulateurs croient qu’en augmentant la concentration des curcuminoïdes, ils obtiendront des formules de curcumine plus biodisponibles. Mais c’est faux car en subissant un processus d’extraction où la curcumine est normalisée de 2% jusqu’à 95% par exemple, certes la plus grande quantité de curcumine est maintenant concentrée, et est donc plus dosé pour un même poids de matière, mais le problème de l’absorption et de la biodisponibilité n’est pas correctement résolu.

D’autres formulateurs estiment résoudre le problème en augmentant la concentration des conjugués de phase II des curcuminoïdes (sulfates et glucuronides), or, des études menées sur les conjugués de phase II des curcuminoïdes ont montré que les conjugués tels que les sulfates et les glucuronides avaient une activité biologique très médiocre [14]. Ainsi, cette étude conclue par exemple que la présence de conjugués de phase II ne peut produire aucun effet bénéfique de la curcumine car ils n’ont pas d’activité anti-inflammatoire ou anti cancéreuse. Il faut également noter que toutes les études in vitro réalisées sur la curcumine sont forcement faites avec de la curcumine libre si rien n’est précisé. La solution serait donc d’augmenter la forme non conjuguée des curcuminoïdes : autrement dit la forme libre.

Comme nous l’avons mentionné plus haut, le foie est le centre métabolique de l’organisme. Il est responsable de la métabolisation ou de la dégradation des substances. Une étape de ce processus de métabolisation est appelée conjugaison, où des enzymes hépatiques spécifiques s’attachent à une substance pour la retirer du corps. La conjugaison est souvent appelée biotransformation car non seulement la structure est altérée, mais la substance perd également son activité initiale. C’est comme si le corps prenait littéralement la curcumine prisonnière et l’enchaînait pendant la conjugaison, en s’assurant qu’elle n’était pas libre d’inciter une quelconque révolution à l’intérieur. Ainsi, si la curcumine arrive à échapper à ce processus, elle conservera son activité.

> Notons que dans le peu de curcumine qui est absorbée (environ 2%), seulement 1% de celle mesuré dans le sang est sous ses formes conjuguées ! [28]

Une fois que ce processus de biotransformation sera mieux compris, il deviendra clair que tous les bénéfices de la curcumine augmentent de manière significative quand elle conserve sa forme libre. Ainsi, il en résulte un produit bioactif très puissant.

biotransformation curcumine
Schéma 3: biotransformation de la curcumine dans le foie. Mécanismes de conjugaison

Synthétisons : Curcumine libre vs glucuronides de curcumine

La curcumine libre est physiologiquement plus active que ses formes conjuguées et, par conséquent, on suppose que les taux sanguins de curcumine libre reflètent une plus grande activité physiologique. Plusieurs études approuvent ce constat et ont montré que la curcumine conjuguée ou altérée (transformée) présente une bioactivité nettement inférieure (voire nulle) à celle de la curcumine libre et qu’elle est facilement excrétée par les reins [15, 16, 17]. De plus, la curcumine conjuguée est également plus volumineuse puisqu’elle possède un groupe glucuronide (ou même deux!) ou sulfate (sa structure est aussi altérée par l’ajout de ces groupes). Elle est donc moins capable de traverser la muqueuse des vaisseaux sanguins et la barrière hémato-encéphalique, [18]. Seule la curcumine libre peut franchir la barrière hémato-encéphalique et atteindre le cerveau pour avoir un impact sur la santé cognitive.

Maintenant qu’il n y a plus d’ambigüité au sujet de la différence entre la curcumine libre et la curcumine conjuguée, la question à laquelle nous devons répondre est de savoir si les techniques actuelles utilisées dans la préparation de curcumine bio-stimulée revendiquée sont capables de fournir au corps (suffisamment) de curcumine libre ou si elles augmentent simplement les conjugués de la phase II biologiquement inactifs des curcuminoïdes.

Failles des méthodes utilisées pour augmenter la biodisponibilité de la curcumine

Les résultats des études sur de nombreuses formulations de curcumine sont souvent faussés en ce qui concerne la curcumine libre sous forme naturelle par rapport à la curcumine conjuguée. Certaines formules de curcumine associent la curcumine à des agents volatils dans l’huile essentielle de curcumine pour augmenter la biodisponibilité (BCM-95®). Les raisons utilisées par les commerçants dans leurs allégations de biodisponibilité de la curcumine sont basées sur la mesure de la curcumine non absorbée dans la matière fécale, avec une méthode de spectroscopie, ce qui constitue une approche non scientifique. De plus, selon certaines recherches, nous avons trouvé que l’huile essentielle de curcuma avait des effets limiteurs sur les actions antiarthritiques protectrices des curcuminoïdes. [19]

D’autres formulations associent la curcumine à la phosphatidylcholine et de la cellulose microcristalline (Meriva®). Ces composants sont supposés augmenter la biodisponibilité des curcuminoïdes 29 fois. Cependant selon nos recherches, il s’avère que ces produits ne font qu’augmenter la concentration des métabolites de phase II, soient les formes inactives de la curcumine (sulfates et glucuronides). Ce n’est pas tout, car selon un article publié dans Nature sur la phosphatidylcholine [20], il est mentionné que les aliments riches en graisses sont riches en phosphatydilcholine et son métabolite la choline. Ce produit est converti par les bactéries intestinales en oxyde de tryméthylamine TMA, qui est à son tour convertis en TMAO (Trimethylamine N-oxide) par l’enzyme hépatique FMO3. La TMAO circule ensuite dans le sang et peut contribuer à la formation de plaque dans les artères et ainsi entrainer des maladies cardiaques. [21]

Nous avons aussi trouvé des formulations (Theracurmin™) à base de nanotechnologie et de dispersion de l’eau qui revendiquent une biodisponibilité très supérieure chez l’homme que la curcumine pure. Or, cette technologie augmente en parallèle tous les conjugués inactifs de la curcumine. D’autres (NovaSOL®) utilisent dans leurs excipients du polysorbate 80 (E433) qui s’est même avéré toxique pour les intestins [22,23].

S’il est vrai que ces formules mentionnées ci-dessus augmentent bien la biodisponibilité, elles ne produisent absolument pas de curcumine libre (forme active, non dénaturée), mais seulement de la curcumine conjuguée quelques soient leurs arguments de vente pour faire apparaitre la mention « X mieux absorbée » ou « biodisponible » sur leurs étiquettes. Que cela soit bien clair, cela ne veut pas dire que ces formules ne marchent pas, car c’est le cas et elles ont pour la majorité beaucoup d’études qui le prouvent. Mais elles libèrent dans l’organisme une curcumine beaucoup moins active et donc moins thérapeutique, ce qui donne un produit inévitablement beaucoup moins efficace que sa forme libre.

Encore plus étonnant, certaines marques utilisent une enzyme appelée « ß-glucuronidase » pour déconjuguer les métabolites de la curcumine en éliminant les chaines glucuronides et sulfates. Ils déclarent que la ß-glucuronidase est excrétée au niveau des sites d’inflammation et peut donc dissocier la curcumine pour la rendre « libre » et ainsi capable de pénétrer la cellule. Mais cette hypothèse va à l’encontre de la biochimie du corps humain et aucune étude ne le prouve. En fait la ß-glucuronidase est dans un compartiment de la cellule appelé lysosome dont le PH est à 4, bien séparé des métabolites de curcumine conjuguée qui ne peuvent entrer du fait de leur grande taille et sont donc dans un PH normal de 7.2. Cette différence de 3 en PH est capitale car on sait qu’elle réduit de 90% l’activité de l’enzyme même en cas de migration, comme autour d’une tumeur [29].

Et même si on valide l’hypothèse, pourquoi la ß-glucuronidase ciblerait seulement la curcumine pour la libérer ? Ne pourra-t-elle pas cibler au passage d’autres substances dangereuses qui auraient dû être conjuguées et éliminées par le foie ? Si ce processus était naturel, il rendrait obsolète le processus de détoxification du foie lui-même ! Enfin, si cela était vrai, la forme créée aurait de toute façon presque perdue toute son activité thérapeutique ; la curcumine conjuguée étant beaucoup moins bioactive que la véritable curcumine non dénaturée [24].

Si l’on souhaite réellement mesurer l’efficacité d’une formulation vis-à-vis de la libération des curcuminoides sous forme libre dans le corps humain et comparer toutes ces formulations, il faut utiliser une méthode fiable capable de mesurer de très faibles concentration de curcuminoides libres dans le plasma. Et selon nos recherches, la méthode reine serait l’UPLC-MS/MS. Pour les non initiés l’UPLC est une methode de chromatographie liquide ultra performante comparée à l’usuelle HPLC, chromatographie liquide à haute performance. Elle permet de séparer les molécules extraites du plasma sanguin, de les identifier et d’estimer leur concentration. Le terme suivant MS/MS réfère à la détection utilisée pour détecter les molecules. Dans ce cas précis le détecteur de choix serait le détecteur par spectrometrie de masse (MS/MS). La spectrométrie de masse est une technique physique d’analyse permettant de détecter et d’identifier des molécules d’intérêt par mesure de leur masse, et de caractériser leur structure chimique.

La plupart des études cliniques réalisées sur la biodisponibilité des curcuminoides ont pratiquement toutes utilisaient la classique méthode HPLC et cette dernière n’est pas assez sensible pour mesurer les curcuminoides libres présents dans le plasma. Alors, pour augmenter la sensibilité de détection, les chercheurs ont appliqué des méthodes de préparation enzymatiques aux échantillons de serum à base de sulfatases et glucuronidases pour déconjuguer les curcuminoides (comme nous l’avons vu plus haut) et ainsi pouvoir détecter et doser par HPLC les curcuminoides libres… Mais il en résulte que les résultats donnés ne correspondent pas à une concentration de curcumines sous forme libres comme on l’entend mais correspond à une concentration de curcuminoides conjugués et libres trouvés dans le plasma exprimé en curcumine libre, ce qui n’est clairement pas la même chose ! [27 et 28]

A ce jour, seuls deux fabricants ont pris en compte la curcumine libre

Après plusieurs comparaisons, nous sommes tombés sur la technologie SLCP de chez Longvida. Celle-ci répond aux trois critères de biodisponibilité : 1) la solubilité, 2) la perméabilité et 3) la stabilité. Elle protège la curcumine de l’hydrolyse initiale, permettant ainsi l’absorption de curcumine libre dans la circulation sanguine, les tissus cibles et le cerveau. C’est une combinaison de lipides hautement purifiés qui recouvrent les particules de curcumine micronisées. Lorsqu’une substance a un poids moléculaire élevé et est composée de lipides très spécifiques, elle est absorbée par les entérocytes (cellules absorbant les nutriments) qui tapissent l’intestin grêle, où elle se dissout dans les acides biliaires. Ensuite, elle est transportée dans le système lymphatique, ce qui permet d’éviter une dégradation rapide (comme c’est le cas du métabolisme de premier passage). La lymphe intestinale se vide directement dans la circulation primaire sans passer par le foie.

Une seconde formule qui sort du lot est composée de complexes de fibres de fenugrec-curcumine (NUTRIPHY® Curcumin 102). Les fibres de fenugrec sont hautement ramifiées et leur texture très collante leur permet d’adhérer à une concentration élevée de curcumine micronisée. Grâce à la nature collante de la fibre hydrosoluble de fenugrec, le complexe adhère à la muqueuse intestinale, ce qui permet une libération rapide mais soutenue dans la circulation sanguine. En effet, cette colle crée un effet de libération lente et prolongée, car les fibres prennent naturellement plus de temps à se dégrader dans le tube digestif. En outre, la fibre de fenugrec a un côté hydrophobe (adoucissant les graisses) qui est fortement lié aux particules de curcumine hydrophobes. Inversement, la fibre de fenugrec a également un côté hydrophile (aimant l’eau) qui rend le complexe plus soluble dans l’eau. Ainsi, c’est cette tapisserie tissée serrée qui transporte précieusement la curcumine jusque dans le foie, assurant ainsi qu’elle ne soit pas détectée pendant le métabolisme de premier passage!

Les curcumines Longvida® et NUTRIPHY® Curcumin 102 sont les deux seules capables de libérer une forme libre grâce à deux mécanismes bien distincts

Une troisième méthode consiste simplement à mélanger la curcumine avec… Du poivre noir ! Oui il s’agit bien de cette méthode très peu couteuse que d’ailleurs tous le monde connait. Alors avant de crier victoire, il faudra d’abord comprendre comment l’ingrédient actif du poivre noir, la piperine, fait pour augmenter la biodisponibilité de la curcumine et en augmenter sa forme libre. La piperine va agir en désactivant les enzymes de métabolisation phase 2 du foie (30), et donc vont rendre l’organisme beaucoup plus vulnérable aux toxines, aux pesticides etc… La curcumine ne sera pas la seule a finalement être mieux absorbée. Nous vous conseillons donc de ne pas opter pour cette méthode.

Nous connaissons à présent la plupart des méthodes utilisées par les marques pour augmenter « soi disant » la biodisponibilité de leur curcumine et même si les avis divergent, nous avons essayé de comparer les différentes méthodes d’un point de vue purement scientifique. Cependant, notre comparaison n’aurait pas de sens si on ne parlait pas des tests utilisés par ces marques pour mesurer la concentration de la curcumine libre dans leur produit. Malheureusement, de nombreuses publications rapportent la biodisponibilité de la curcumine sans faire de distinction entre la curcumine libre, les métabolites de la curcumine et les curcuminoïdes totaux. Cela va inévitablement biaiser ce qui a été réellement mesuré dans l’échantillon de sang, par rapport à ce qui est rapporté dans la publication correspondante. N’oublions pas non plus la ß-glucuronidase, car l’utilisation de cette enzyme a pour effet de fausser davantage les résultats.

Nous pensons qu’il est essentiel que toutes les formes soient clairement distinguées et mesurées correctement, et que la méthode soit explicitement indiquée dans l’étude.

Conclusion

Bien que la biodisponibilité et l’absorption soient des facteurs importants pour évaluer l’efficacité de la curcumine, la clé réside dans sa capacité à rester libre. En effet, si la faible biodisponibilité de la curcumine est deja en soit une problèmatique importante à relever, augmenter sa biodisponibilité tout en l’empechant de subir une biotransformation est un défi encore plus grand. Si la curcumine conserve sa forme libre «ininterrompue», elle sera absorbée directement dans la circulation sanguine où elle sera stable, bio-active, concentrée et capable (entre autre) de traverser la barrière hémato-encéphalique.

Si vous souhaitez vous supplémenter avec une formule de curcumine particulièrement efficace, optez donc pour celles qui vont vous délivrez de la curcumine libre, études cliniques à l’appuies.

> A ce jour, les deux seules formules qui permettent d’obtenir une curcumine libre sont : Longvida et NUTRIPHY® Curcumin 102.

Pour en savoir plus, lisez notre article : Bien choisir sa curcumine en gélules.

 

 

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