Curcumine libre : pourquoi est-elle la forme la plus active ?

La curcumine (le principal principe actif du curcuma) possède de nombreux bienfaits sur la santé. Des milliers de documents de recherche et plus d’une centaine d’essais cliniques à son sujet [1,2,3…] ont pu prouver son efficacité. Cependant, celle-ci semble avoir une faible biodisponibilité absolue après administration orale, ce qui compromet son potentiel d’utilisation thérapeutique [4,5].

Les fabricants de compléments alimentaires, comme les producteurs d’extraits végétaux, mettent en avant leurs formulations, censées « améliorer » la biodisponibilité de la curcumine. Hélas, on utilise aujourd’hui le mot Biodisponibilité comme un outil marketing, au détriment peut-être de l’efficacité de la formulation. On parle de « meilleure » biodisponibilité en comparant tel produit X à tel produit Y, on avance des chiffres, on critique ces chiffres… Et en ce sens, on crée une confusion générale qui finit par desservir la curcumine. Produit qui reste pourtant l’un des principes actifs végétaux les plus documentés et les plus reconnus dans le monde de la santé.

À des fins nutritionnelles ou physiologiques, la biodisponibilité du principe actif est un facteur clé et même essentiel d’une formulation. Mais d’autres facteurs entrent en jeu pour garantir un produit efficace. Il convient notamment de s’interroger sur la forme sous laquelle est libéré le principe actif de sa formulation, au sein de l’organisme humain.

En effet, comme tout aliment ou médicament ingéré par voie orale, les curcuminoïdes de l’épice Curcuma longa, n’échapperont pas aux phénomènes de métabolisation. Alors quand est-il de l’efficacité « thérapeutique » des formes de curcuminoïdes retrouvées dans l’organisme humain ?

Curcuminoïdes biodisponibles oui, mais sous quelle forme ? Pour une meilleure efficacité, mieux vaut privilégier une curcumine libre ou conjuguée?

Le but de cet article est véritablement d’aider les formulateurs scientifiques, les cliniciens et les consommateurs à faire des choix éclairés en matière de formulations et de curcumine, pour notre santé. 

Que signifie la biodisponibilité en pharmacologie ?

La biodisponibilité est définie comme la fraction (en %) intacte d’un principe actif (ici les curcuminoïdes) qui atteint la circulation sanguine (appelée circulation systémique), après avoir surmonté un certain nombre d’obstacles. Pour être biodisponible le produit devra dans l’ordre (schéma 1) :

1- Être dissous dans l’estomac et échapper à l’excrétion directe dans la lumière intestinale (fèces)
2- Être absorbé par la paroi intestinale (on parle aussi de perméabilité de la substance active)
3- Atteindre la circulation sanguine via la veine porte pour être transporté vers le foie
4- Échapper à la métabolisation primaire par le foie (on parle alors de métabolites conjugués)
5- Enfin, seule une partie infime des métabolites libres (substance active non conjuguée) atteindra la circulation systémique (sang distribué à l’ensemble des tissus de tout l’organisme, riche en oxygène, en nutriment et autres substances essentielles) par la veine hépatique.

On appelle la quantité de substance active non conjuguée ou encore dite « libre » qui atteint la circulation systémique la « Biodisponiblité absolue » ou « Biodisponibilité active ».

La définition communément admise de la biodisponibilité est la proportion du nutriment qui est digérée, absorbée et métabolisée par les voies normales pour être utilisée ou stockée [6].

Les caractéristiques structurales chimiques des molécules de curcuminoïdes (notamment leur groupe beta-dicétone et leur groupe méthylène actif) ont été identifiées comme le centre mécanistique des réactions enzymatiques. Ce qui confère aux curcuminoïdes des propriétés de substrats très actives pour diverses enzymes responsables de la biotransformation intestinale et du métabolisme primaire (Lin, 2007; Prasad et al., 2014). Ainsi, une fois absorbée, la curcumine va être très rapidement métabolisée dans le foie. Ceci via des mécanismes de conjugaison, en glucuronides conjugués et en sulfate de curcuminoïdes, en plus d’un certain nombre de métabolites réduits tels que les di, tétra et hexahydrocurcuminoïdes et leurs conjugués. La curcumine doit être métabolisée rapidement au niveau du foie, surtout si elle est administrée par voie orale (gélules, suppléments alimentaires).

Comment est mesurée la biodisponibilité ?

Une fois que la substance active (curcuminoïdes) passe dans la circulation sanguine, une fraction de celle-ci sera métabolisée ou excrétée. De ce fait, la concentration de la substance active dans l’organisme diminuera au fil du temps.

Pour cela, on mesure le pourcentage de principe actif (curcuminoïdes) après la prise d’une gélule (ou d’un comprimé), sur une période de 15 à 24 heures (schema 2). C’est l’aire sous la courbe (ASC ou AUC en anglais Aborbance Under the Curve) qui permet d’évaluer le profil de biodisponibilité et de le comparer à celui d’autres médicaments ou substances ; l’ASC ou AUC représente donc l’exposition totale à une substance active reçue par l’organisme. Ce sont les valeurs sur lesquelles certains fabricants de compléments alimentaires se basent pour mettre en avant la « forte biodisponibilité » de leur formulation. Cependant, outre ces mesures d’ASC ou AUC, il faut aussi s’intéresser au Tmax qui est le moment où la concentration du principe actif est maximale dans la circulation sanguine. Et également à la Cmax, qui est la concentration maximale du principe actif.

Par conséquent, il ne suffit pas de savoir quelle quantité de nutriment est présente dans une gélule de curcumine [7,8]. Il s’agira plutôt de se poser les questions : Quelle quantité de ce nutriment est biodisponible? Sous quelle forme est-elle la plus efficace ?

Pourquoi la curcumine possède-t-elle une faible biodisponibilité ?

L’épice Curcuma longa, issue traditionnellement d’un rhizome réduit en poudre, est une riche source de composés phénoliques connus sous le nom collectif de curcuminoïdes. Ce terme se réfère à un groupe de trois composés phénoliques : la curcumine, la déméthoxycurcumine (DMC) et la bisdéméthoxycurcumine (BMC). La plupart du temps, les formulateurs ou encore les pharmaciens parlent uniquement de la curcumine et non des curcuminoïdes. Ceci car la curcumine est le composé principal (#75%) comparé au DMC (#15%) et à la BMC (#5%). On voit alors souvent des extraits « 95% curcumine ».

La poudre de rhizome native, couramment utilisée en préparation culinaire, tout comme les extraits de Curcuma longa utilisés en complément alimentaire, sont insolubles dans l’eau. En effet, naturellement les curcuminoïdes sont des composés phénoliques lipophiles et ont donc plus d’affinité pour les supports huileux pour se dissoudre. On comprend alors que si l’on souhaite assimiler les curcuminoïdes tels quels de l’épice que l’on ajoute à nos plats, il est nettement préférable de les ajouter à une préparation riche en graisse (qui aidera à la dissolution des curcuminoïdes). Il s’agit en effet de la première étape indispensable pour qu’ils soient assimilés et qu’on ne les retrouve pas directement à l’excrétion après ingestion. Et c’est d’ailleurs, par exemple, précisément ce que font les Indiens, qui consomment une grande quantité de curcuma (>10g par jour).

Études cliniques

Cependant, les études cliniques des trois dernières décennies qui ont porté sur l’absorption, la distribution, le métabolisme et l’excrétion de la curcumine ont révélé une mauvaise absorption et un métabolisme rapide de curcumine qui réduit considérablement sa biodisponibilité. Les problèmes de biodisponibilité de la curcumine les plus souvent cités dans ces études sont : de faibles concentrations de curcuminoïdes détectés dans le sérum ou sang, une distribution tissulaire limitée des curcuminoïdes, une apparente rapidité de métabolisme et une demi-vie courte des métabolites (curcuminoïdes une fois assimilés) [9, 10, 11, 12 et 25]).

Plus précisément, l’analyse systématique de la physicochimique caractéristique des trois principaux curcuminoïdes (Curcumine, DMC et BDMC) a confirmé leur très faible solubilité dans l’eau (11 ng / L), leur forte hydrophobicité (log P: 3,28) et une certaine instabilité aux variations de pH du tractus au sein du système gastro-intestinal. Ce seraient les principales raisons de leur faible biodisponibilité (les curcuminoïdes se cristallisent et ont plus de mal à entrer dans le sang) [26].

Ces obstacles majeurs suggèrent que le potentiel thérapeutique de la curcumine par voie orale est limité. Cependant, nous verrons par la suite que certaines méthodes sont employées dans le but de pallier ces problèmes. 

Les méthodes utilisées par certaines marques permettent-elles réellement d’augmenter la biodisponibilité de la curcumine? 

Pourquoi la forme de curcumine libre est-elle la plus intéressante ?

Certains formulateurs pensent qu’en augmentant la concentration des curcuminoïdes, ils obtiendront des formules de curcumine d’autant plus biodisponibles. Mais c’est une erreur, car en subissant un processus d’extraction où la curcumine est normalisée de 2% jusqu’à 95% par exemple, certes une plus grande quantité de curcumine est maintenant concentrée pour un même poids de matière, mais le problème de l’absorption et de la biodisponibilité n’est pas résolu.

D’autres formulateurs estiment résoudre le problème en augmentant la concentration des conjugués de phase II des curcuminoïdes (sulfates et glucuronides). Or des études menées sur les conjugués de phase II des curcuminoïdes ont montré que les conjugués tels que les sulfates et les glucuronides avaient une activité biologique médiocre [14]. Ainsi, cette étude conclut par exemple que la présence de conjugués de phase II ne peut produire aucun effet bénéfique de la curcumine, car ils n’ont pas d’activité anti-inflammatoire ou anticancéreuse. Il faut également noter que toutes les études in vitro réalisées sur la curcumine sont forcément faites avec de la curcumine libre, si rien n’est précisé. La solution serait donc d’augmenter la forme non conjuguée des curcuminoïdes : autrement dit la forme libre.

Explications :

Le foie est le centre métabolique de l’organisme. Il est responsable de la métabolisation ou de la dégradation des substances. Une étape de ce processus de métabolisation est appelée conjugaison : des enzymes hépatiques spécifiques s’attachent à une substance pour la retirer du corps. La conjugaison est souvent appelée biotransformation, car non seulement la structure est altérée, mais la substance perd également son activité initiale. C’est comme si le corps prenait littéralement la curcumine prisonnière et l’enchaînait pendant la conjugaison, en s’assurant qu’elle n’était pas libre d’inciter une quelconque révolution à l’intérieur. Ainsi, si la curcumine parvient à échapper à ce processus, elle conservera son activité.

> Notons que dans le peu de curcumine qui est absorbée (environ 2%), seulement 1% de celle mesurée dans le sang est sous ses formes conjuguées ! [28]

Une fois que ce processus de biotransformation est assimilé, il devient clair que tous les bénéfices de la curcumine augmentent de manière significative quand elle conserve sa forme libre. Il en résulte alors un produit bioactif très puissant.

Synthétisons : Curcumine libre vs glucuronides de curcumine

La curcumine libre est physiologiquement plus active que ses formes conjuguées. Par conséquent, on suppose que les taux sanguins de curcumine libre reflètent une plus grande activité physiologique. Plusieurs études approuvent ce constat et ont montré que la curcumine conjuguée ou altérée (transformée) présentait une bioactivité nettement inférieure (voire nulle) à celle de la curcumine libre. Elle serait notamment facilement excrétée par les reins [15, 16, 17]. De plus, la curcumine conjuguée est également plus volumineuse puisqu’elle possède un groupe glucuronide (ou même deux!) ou sulfate (sa structure est aussi altérée par l’ajout de ces groupes). Elle est donc moins apte à traverser la muqueuse des vaisseaux sanguins et la barrière hématoencéphalique [18]. Seule la curcumine libre peut franchir la barrière hématoencéphalique et atteindre le cerveau pour avoir un impact sur la santé cognitive.

De ce fait, maintenant qu’il n’y a plus d’ambiguïté au sujet de la différence entre la curcumine libre et la curcumine conjuguée, il s’agira de savoir si les techniques actuellement utilisées dans la préparation de curcumine biostimulée sont capables de fournir au corps suffisamment de curcumine libre. Ou si elles augmentent simplement les conjugués de la phase II biologiquement inactifs des curcuminoïdes.

Failles des méthodes utilisées pour augmenter la biodisponibilité de la curcumine

En ce qui concerne la curcumine libre sous forme naturelle, les résultats des études sont souvent faussés. A contrario des études sur la curcumine conjuguée. Certaines formules associent la curcumine à des agents volatiles dans l’huile essentielle de curcumine, pour augmenter la biodisponibilité (BCM-95®). Les allégations de biodisponibilité de la curcumine de ces commerçants sont basées sur la mesure de la curcumine non absorbée dans la matière fécale, avec une méthode de spectroscopie, ce qui relève d’une approche non scientifique. De plus, selon certaines recherches, l’huile essentielle de curcuma aurait des effets limiteurs sur les actions antiarthritiques protectrices des curcuminoïdes. [19]

D’autres formulations associent la curcumine à la phosphatidylcholine et à de la cellulose microcristalline (Meriva®). Ces composants sont supposés augmenter la biodisponibilité des curcuminoïdes jusqu’à 29 fois. Cependant selon nos recherches, il s’avère que ces produits ne fassent qu’augmenter la concentration des métabolites de phase II, soit les formes inactives de la curcumine (sulfates et glucuronides). Mais ce n’est pas tout car selon un article publié dans Nature sur la phosphatidylcholine [20], il est mentionné que les aliments riches en graisses sont riches en phosphatydilcholine et son métabolite, la choline. Ce produit est converti par les bactéries intestinales en oxyde de tryméthylamine TMA, qui est à son tour converti en TMAO (Trimethylamine N-oxide) par l’enzyme hépatique FMO3. La TMAO circule ensuite dans le sang, pouvant contribuer à la formation de plaques dans les artères et ainsi entraîner des maladies cardiaques. [21]

Nous avons aussi trouvé des formulations (Theracurmin™) à base de nanotechnologie et de dispersion de l’eau, qui revendiquent une biodisponibilité supérieure chez l’homme. Or, cette technologie augmente en parallèle tous les conjugués inactifs de la curcumine. D’autres (NovaSOL®) utilisent dans leurs excipients du polysorbate 80 (E433), toxique pour les intestins [22,23].

S’il est vrai que ces formules mentionnées ci-dessus augmentent bien la biodisponibilité, elles ne produisent pas de curcumine libre (forme active, non dénaturée), mais seulement de la curcumine conjuguée. Et ce quels que soient leurs arguments de vente pour faire apparaître la mention « X mieux absorbée » ou « biodisponible » sur leurs étiquettes. Attention, cela ne veut pas dire que ces formules ne marchent pas, elles fonctionnent et de nombreuses études le prouvent. Mais elles libèrent dans l’organisme une curcumine beaucoup moins active et donc moins thérapeutique. Ce qui donne un produit inévitablement beaucoup moins efficace que sous forme libre.

Encore plus étonnant, certaines marques utilisent une enzyme appelée « ß-glucuronidase » pour déconjuguer les métabolites de la curcumine, en éliminant les chaînes glucuronides et sulfates. Ils déclarent que la ß-glucuronidase est excrétée au niveau des sites d’inflammation et peut donc dissocier la curcumine pour la rendre « libre » et capable de pénétrer la cellule. Mais cette hypothèse va à l’encontre de la biochimie du corps humain. Aucune étude ne prouve aujourd’hui que ce soit possible. En fait, la ß-glucuronidase est dans un compartiment de la cellule appelé lysosome (dont le PH est à 4), bien séparé des métabolites de curcumine conjuguée, qui ne peuvent entrer du fait de leur grande taille et sont donc dans un PH normal de 7.2. Cette différence de 3 en PH est capitale, car on sait qu’elle réduit de 90% l’activité de l’enzyme, même en cas de migration, comme autour d’une tumeur [29].

Et même si l’on validait l’hypothèse, pourquoi la ß-glucuronidase ciblerait seulement la curcumine pour la libérer ? Ne pourra-t-elle pas cibler au passage d’autres substances dangereuses qui auraient dû être conjuguées et éliminées par le foie ? Si ce processus était naturel, il rendrait obsolète le processus de détoxification du foie lui-même ! Enfin, si cela était vrai, la forme créée aurait de toute façon presque perdu toute son activité thérapeutique ; la curcumine conjuguée étant beaucoup moins bioactive que la véritable curcumine non dénaturée [24].

Méthode UPLC

Si l’on souhaite réellement mesurer l’efficacité d’une formulation vis-à-vis de la libération des curcuminoïdes sous forme libre dans le corps humain et comparer toutes ces formulations, il faut utiliser une méthode fiable. Une méthode capable de mesurer de très faibles concentrations de curcuminoïdes libres dans le plasma.

Selon nos recherches, la méthode la plus appropriée serait l’UPLC-MS/MS. Pour les non initiés, l’UPLC est une méthode de chromatographie liquide ultra performante, plus performante encore que l’usuelle HPLC (chromatographie liquide à haute performance). Elle permet de séparer les molécules extraites du plasma sanguin, de les identifier et d’estimer leur concentration. Le terme suivant MS/MS se réfère à la détection utilisée pour détecter les molécules. Dans ce cas précis, le détecteur approprié serait celui par spectrométrie de masse (MS/MS). La spectrométrie de masse est une technique physique d’analyse permettant de détecter et d’identifier des molécules d’intérêt par mesure de leur masse, et de caractériser leur structure chimique.

La plupart des études cliniques réalisées sur la biodisponibilité des curcuminoïdes ont utilisé la classique méthode HPLC. Or, cette dernière n’est pas assez sensible pour mesurer les curcuminoïdes libres présents dans le plasma. Alors, pour augmenter la sensibilité de détection, les chercheurs ont appliqué des méthodes de préparation enzymatiques aux échantillons de sérum à base de sulfatases et glucuronidases. Ceci afin de déconjuguer les curcuminoïdes et de pouvoir ainsi détecter et doser par HPLC les curcuminoïdes libres… Cependant, les résultats donnés ne correspondent pas à une concentration de curcumines sous forme libre comme on l’entend. Mais plutôt à une concentration de curcuminoïdes conjugués et libres trouvés dans le plasma et exprimés en curcumine libre, ce qui n’est clairement pas la même chose ! [27 et 28]

À ce jour, seuls quelques fabricants ont pris en compte la curcumine libre

1ère formule

Après plusieurs comparaisons, nous sommes tombés sur la technologie SLCP de chez Longvida. Celle-ci répond aux trois critères de biodisponibilité : 1) solubilité, 2) perméabilité, 3) stabilité. Elle protège la curcumine de l’hydrolyse initiale, permettant ainsi l’absorption de curcumine libre dans la circulation sanguine, dans les tissus cibles et dans le cerveau. C’est une combinaison de lipides hautement purifiés qui recouvre les particules de curcumine micronisées. Lorsqu’une substance possède un poids moléculaire élevé et est composée de lipides très spécifiques, elle est absorbée par les entérocytes (cellules absorbant les nutriments) qui tapissent l’intestin grêle et se dissout dans les acides biliaires. Ensuite, elle est transportée dans le système lymphatique, ce qui permet d’éviter une dégradation rapide. La lymphe intestinale se vide directement dans la circulation primaire sans passer par le foie.

2ème formule

Une seconde formule qui sort du lot est composée de complexes de fibres de fenugrec-curcumine (NUTRIPHY® Curcumin 102 / Curqfen). Les fibres de fenugrec sont hautement ramifiées et leur texture très collante leur permet d’adhérer à une concentration élevée de curcumine micronisée. Grâce à la nature collante de la fibre hydrosoluble de fenugrec, le complexe adhère à la muqueuse intestinale, ce qui permet une libération rapide mais soutenue dans la circulation sanguine. En effet, cette colle crée un effet de libération lente et prolongée, car les fibres prennent naturellement plus de temps à se dégrader dans le tube digestif. En outre, la fibre de fenugrec possède un côté hydrophobe (adoucissant les graisses) qui est fortement lié aux particules de curcumine hydrophobes.

À l’inverse, la fibre de fenugrec a également un côté hydrophile (aimant l’eau) qui rend le complexe plus soluble dans l’eau. Ainsi, c’est cette tapisserie tissée serrée qui transporte précieusement la curcumine jusque dans le foie, assurant ainsi qu’elle ne soit pas détectée pendant le métabolisme de premier passage !

3ème formule

Une troisième méthode consiste simplement à mélanger la curcumine avec du poivre noir. Il s’agit d’une méthode très peu coûteuse et largement répandue. Mais comment l’ingrédient actif du poivre noir (la pipérine) fait-il pour augmenter la biodisponibilité de la curcumine et en augmenter sa forme libre? La pipérine va agir en désactivant les enzymes de métabolisation phase 2 du foie (30), qui vont rendre l’organisme beaucoup plus vulnérable aux toxines, aux pesticides, etc. La curcumine ne sera pas la seule à être mieux absorbée et c’est pourquoi nous vous déconseillons d’opter pour cette méthode.

Formule Turmipure Gold

Enfin, une toute nouvelle formule sur le marché est allée encore plus loin. Non content d’avoir le meilleur score de biodisponibilité en curcumine libre (X340), elle a étudié 100% des métabolites de curcuminoïdes et son assimilation reste très importante (X24). Cette formule Turmipure Gold fabriquée par Naturex (leader de l’extraction végétale) et celle que nous vous recommandons. En effet, elle possède toutes les qualités demandées pour agir efficacement sur l’organisme. De plus, elle porte le label bio et est 100% naturelle. 

Nous connaissons à présent la plupart des méthodes utilisées par les marques pour augmenter la biodisponibilité de leur curcumine. Certaines méthodes sont à proscrire et sont pourtant encore utilisées aujourd’hui, pour la fabrication de produits vendus sur le marché. Après comparaison des différentes méthodes d’un point de vue scientifique, nous avons pu nous faire une idée sur les différentes formules qui existent et leur composition parfois controversée. En effet, les tests qu’utilisent les marques pour mesurer la concentration de curcumine libre des produits sont souvent mal exécutés. De nombreuses publications rapportent la biodisponibilité de la curcumine sans faire de distinction entre la curcumine libre, les métabolites de la curcumine et les curcuminoïdes totaux. Ceci biaise inévitablement les résultats. Également l’utilisation de ß-glucuronidase est à proscrire, cette enzyme a pour effet de les fausser davantage.

Il est essentiel que toutes les formes soient clairement distinguées, correctement mesurées et que la méthode soit explicitement indiquée au travers de l’étude.

Conclusion

Bien que la biodisponibilité et l’absorption soient des facteurs clés pour évaluer l’efficacité de la curcumine, l’important réside dans sa capacité à rester libre. En effet, si la faible biodisponibilité de la curcumine est déjà en soi problématique, l’augmenter tout en l’empêchant de subir une biotransformation est un défi encore plus grand. Si la curcumine conserve sa forme libre «ininterrompue», elle sera absorbée directement dans la circulation sanguine où elle sera stable, bioactive, concentrée et capable de traverser la barrière hématoencéphalique.

Si vous souhaitez vous supplémenter avec une formule de curcumine efficace, optez pour l’une de celles qui délivrent le plus de curcumine libre, études cliniques à l’appui.

À ce jour, la formule de curcuma bio étudiée cliniquement la plus performante est la Turmipure Gold. Elle possède la matrice la plus naturelle.

Pour en savoir plus, lisez notre article : Bien choisir sa curcumine en gélules.

Références :

1- Susan J. Hewlings and Douglas S. Kalman, Curcumin: A Review of Its’ Effects on Human Health. Foods. 2017 Oct.; 6(10): 92. Published online 2017 Oct 22. doi: 10.3390/foods6100092. PMCID: PMC5664031. PMID: 29065496. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5664031/
2- Ng QX, Koh SSH, Chan HW, Ho CYX, Clinical Use of Curcumin in Depression: A Meta-Analysis. J Am Med Dir Assoc. 2017 Jun 1;18(6):503-508. doi: 10.1016/j.jamda.2016.12.071. PMID:28236605. DOI:10.1016/j.jamda.2016.12.071. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28236605
3- Haryuna TS, Purba AH, Farhat F, Alviandi W, The Antiapoptotic Effect of Curcumin in the Fibroblast of the Cochlea in an Ototoxic Rat Model. Iran J Otorhinolaryngol. 2018 Sept.;30(100):247-253. PMID: 30245978.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30245978
4- La lettre de l’Institut européenne de Physionutrition et de Phytothérapie, numéro 31. https://iepp-eu.com/wp-content/uploads/2013/04/Lettre-IEPP-n31-curcuma.pdf
5- Liu W, Zhai Y, Heng X, Che FY, Chen W, Sun D, Zhai G. Oral bioavailability of curcumin: problems and advancements. J Drug Target. 2016 Sept.;24(8):694-702. doi: 10.3109/1061186X.2016.1157883. Epub 2016 Mar 17. PMID: 26942997. DOI:10.3109/1061186X.2016.1157883. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26942997

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